近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科季楠教授/张扬主任团队在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》发表题为“Intracranial delivery of B7-H3-targeting CAR-T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial”的研究论文。该研究采用颅内局部重复输注策略，对15例B7-H3阳性的复发性胶质母细胞瘤患者开展TX103 CAR-T细胞治疗。研究结果初步表明，TX103颅内局部重复输注总体耐受性良好，并显示出潜在的抗肿瘤活性；研究同时确定了推荐Ⅱ期剂量（recommended phase 2 dose，RP2D），为后续扩大样本及开展国际多中心临床研究奠定了基础。首都医科大学附属北京天坛医院主任医师张扬、博士研究生迟笑寒和拓新天成冯睿博士为本文共同第一作者，首都医科大学附属北京天坛医院季楠教授、美国耶鲁大学陈列平教授和拓新天成黄纲雄教授为本文的共同通讯作者。
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是预后最差的中枢神经系统肿瘤之一。尽管经过数十年的探索，接受手术、放疗和替莫唑胺化疗等标准综合治疗后，绝大多数患者最终仍会出现肿瘤复发。对于复发性GBM，目前尚缺乏统一、有效的标准治疗方案，患者的中位生存期通常仅为6-8个月。
嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗是一种细胞免疫治疗策略。本研究采用自体CAR-T细胞治疗，即通过对患者自身T细胞进行基因改造，使其能够识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞。近年来，CAR-T治疗在血液系统肿瘤中取得突破性进展，但在胶质母细胞瘤治疗中仍面临抗原异质性、免疫抑制性微环境以及细胞浸润和持续性不足等多重挑战。针对这些问题，研究团队选择胶母广泛表达的B7-H3作为治疗靶点，并采用颅内局部、重复输注策略，使CAR-T细胞能够直接作用于中枢神经系统内的肿瘤病灶，探索了一条增强CAR-T细胞在脑肿瘤局部发挥作用的新路径。
研究采用开放标签、3+3剂量递增设计，共纳入15例B7-H3阳性的复发胶母患者，以评估不同剂量TX103颅内输注治疗的安全性和初步抗肿瘤活性。结果显示：TX103耐受性好，相关不良事件多数为1–2级，不良反应可控，未观察到剂量限制性毒性；临床疗效方面，15例患者的12个月总生存率达到66.7%，中位总生存期达到19.1个月；在14例具有可测量病灶的患者中，8例达到疾病稳定或更好的疗效，疾病控制率为57.1%。
图. TX103治疗后的生存曲线、疗效瀑布图及代表性影像
值得关注的是，其中一例患者在接受两个疗程、共8次TX103脑室内输注后达到完全缓解，颅内增强病灶完全消失。截至本文稿发布时，该患者的完全缓解已持续超过24个月，且保持完整的神经功能和良好的体力活动状态。据现有研究资料，这是CAR-T 治疗复发胶母公开报道的完全缓解持续时间最长的病例。
免疫学分析显示，治疗后脑内CAR-T细胞扩增以及多种T细胞免疫细胞因子明显升高，而外周血中的变化相对有限，提示TX103能够聚集在中枢神经系统内，从而形成有效的局部免疫反应。部分患者在末次输注后最长160天仍可检测到CAR-T细胞信号。研究还发现，脑脊液或肿瘤腔液中的干扰素-γ相关免疫激活水平与患者良好生存正相关，提示局部免疫激活程度可能成为疗效监测和患者分层的重要标志物。
上述结果不仅为B7-H3 CAR-T治疗复发胶母提供了重要的早期临床证据，也验证了颅内局部重复输注策略的可行性。目前该细胞疗法TX103已获得美国FDA授予的恶性胶质瘤孤儿药资格，获准开展国际多中心I期临床研究。相关队列已在天坛医院和Mayo Clinic同步入组，以进一步验证TX103的临床价值，探索最佳治疗人群及长期获益机制。此次研究成果发表于《Nature Medicine》，不仅代表我国脑肿瘤免疫治疗研究取得的重要进展，也为全球攻克复发胶母这一医学难题提供了新的方向和希望。
季楠，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科肿瘤六病房主任，兼任北京抗癌协会理事，北京市神经外科学科骨干。长期从事颅内肿瘤的手术及综合治疗。近5年来承担脑胶质瘤治疗、重大仪器创制等领域国家级及省部级课题7项，主持国际注册临床研究8项，参编专业书籍3部，以第一作者或通讯作者在《Nature Medicine》《Nature Neuroscience》《Nature Communications》《Metabolism》等期刊发表SCI收录论文50余篇，并多次获得中华医学科技奖和北京市科学技术进步奖。
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