近日，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队开展的一项研究成果在《Nature Medicine》上发表，论文题目为“Joint impact of pathological burden and cognitive resilience on Alzheimer’s disease risk”。该研究基于中国认知与衰老研究（China Cognition and Aging Study，COAST）队列，对3,119名基线认知正常的老年人进行了最长15年的纵向随访，系统评估阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）病理负担与认知韧性对未来AD痴呆风险的独立及共同影响。研究发现，AD风险并不完全由Aβ和Tau等病理负担决定，而是由“病理负担”与“认知韧性”两个相互独立又相互作用的维度共同塑造。该研究为传统的单一病理中心模型补充了关键的临床维度，揭示了“相同病理、不同结局”背后的个体差异，为AD风险分层、早期识别和综合防控提供了新的理论框架。首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心王智博博士后、王舒衡博士研究生和梁玉梅博士后为共同第一作者，赵国光教授和贾建平教授（末位通讯）为共同通讯作者。
Aβ和Tau病理是阿尔茨海默病（AD）发生发展的重要生物学基础，但病理负担并不能完全决定临床结局。 临床研究发现，即使具有相近的AD病理水平，不同个体的认知变化仍存在显著差异：部分人可在较高病理负担下长期维持认知功能，而另一些人则较快出现认知下降甚至痴呆。这种“相似病理、不同结局”的现象提示，仅从病理积累出发，尚不足以解释AD显著的临床异质性。认知韧性为理解这种个体差异提供了新的视角。 它反映个体在相似病理负担下维持认知功能的能力，即在考虑病理、年龄和性别等因素后，实际认知下降慢于预期者具有更高的认知韧性。因此，如何将“病理负担”与“认知韧性”结合起来理解AD风险，成为揭示疾病个体差异和优化风险分层的重要科学问题。
为此，贾建平团队利用COAST队列中的重复脑脊液检测和认知评估，对3,119名基线认知正常的老年人进行了最长15年的随访。研究通过脑脊液p-tau181/Aβ42的纵向变化评估AD病理进展，并结合MMSE、ADAS-Cog13和CDR-SB等认知指标评估个体认知韧性。结果显示，AD病理进展越快，未来发生AD痴呆的风险越高；相比之下，较高的认知韧性与更低的AD痴呆风险独立相关，提示在相似病理负担下，个体维持认知功能的能力是影响疾病结局的重要因素。进一步分析发现，病理负担与认知韧性对AD风险具有互补作用。高病理负担且低认知韧性者风险最高，而低病理负担且高认知韧性者风险最低，两组10年AD痴呆累积发生率分别约为83%和12%。即使在较高病理负担下，较高的认知韧性仍与较低的AD风险相关。上述结果在独立的阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）队列中得到方向一致的验证。
图1：AD病理和认知韧性共同影响未来AD进展风险
该研究的意义并不在于否定Aβ和Tau病理在AD发生中的重要作用，而在于进一步说明：病理负担并不等同于临床结局，AD痴呆也不是病理累积的必然结果。病理负担反映疾病相关的生物学变化，认知韧性则反映个体对这些病理影响的临床应对和维持能力。未来AD防治策略除了继续关注病理清除和病理进展控制，还应重视如何识别、保护和增强认知韧性，从而推动AD防治从“单纯降低病理负担”走向“降低病理负担与维护认知功能并重”的综合策略。
该研究得到国家科技部科技创新2030-重大项目子课题：轻度认知障碍向痴呆转化诊断标准和生物标志物研究（2021ZD0201802）等资助。
贾建平，教授，北京学者，现任首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任。主要从事阿尔茨海默病的发病机制及外周标志物和临床药物研究。发表论文780余篇，总被引40000余次，连续6年入选全球高被引学者，其中在《NEJM》《Lancet》《BMJ》等国际顶刊发表SCI论文350余篇。主持制定了包括首部中国痴呆指南在内的31部指南，对规范中国痴呆临床实践做出了重要贡献。连续主编第6、7、8版全国高校统编神经病学教材，被168家医学院校使用。获国家科技进步二等奖、全国创新争先奖、北京科技进步一等奖。2021年获国际阿尔茨海默病协会Zaven科学成就奖，他是首位华人获奖者，被评价为“中国AD临床研究引领者（chief architect）”。
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