近日，首都医科大学蔡军教授团队在心血管领域顶刊《Circulation》在线发表题为 “METTL7B Mitigates Hypertension and Vascular Remodeling”的研究论文。该研究首次揭示METTL7B是一种新型RNA m6A甲基转移酶，并系统揭示了METTL7B-HNRNPH1-FILIP1L信号轴调节血管平滑肌细胞收缩与血管重塑的机制，为高血压及血管重塑的治疗提供了新靶点和干预新策略。附属北京安贞医院陈真真研究员、张海增技师、杨乔西博士和范泸韵主治医师为论文共同第一作者。蔡军教授为本文通讯作者。
本研究在表观遗传调控与心血管疾病交叉领域取得了突破性进展，首次鉴定出METTL7B为一种新的RNA m6A甲基转移酶，并系统揭示了其在维持血管稳态中的关键保护作用。研究团队以高血压模型中血管组织m6A修饰水平异常降低为切入点，通过MeRIP-seq明确了该表观遗传改变特异性发生于血管平滑肌细胞（VSMCs），并发现其与METTL7B的显著下调高度相关；这一病理现象在高血压患者的乳内动脉样本中得到了临床印证。通过严谨的体外酶学与关键催化位点突变实验，研究不仅确证了METTL7B具备提升m6A修饰的催化活性，更证实了该功能在机制上独立于经典的METTL3。在整体动物与细胞水平的功能学验证中，全身性及VSMC特异性Mettl7b缺失均显著加剧了血管紧张素II（Ang II）诱导的血压异常升高及血管病理性重塑；反之，过表达METTL7B则通过有效抑制VSMCs的异常增殖与迁移，维持其正常的收缩表型，从而发挥了明确的降压与血管结构保护作用。
在分子机制与转化应用层面，该研究全面阐明了调控METTL7B表达的上下游信号网络，并成功发掘了潜在的靶向小分子激活剂。在下游效应方面，研究团队运用MeRIP-seq、RNA-seq及eCLIP-seq等多组学联合策略，精准锁定靶基因FILIP1L（其本身具有调控血压的遗传学基础）。机制表明，METTL7B通过催化FILIP1L mRNA 3’UTR区域的m6A修饰，招募阅读蛋白HNRNPH1以促进该mRNA的成熟加工，进而上调FILIP1L蛋白表达；高水平的FILIP1L通过下调其结合蛋白FLNA，抑制F-actin聚合，进而削弱了VSMCs的异常收缩能力（此机制通过m6A位点突变实验得到了反向确证）。在上游调控方面，研究揭示了高血压病理刺激诱导的转录因子KLF4可通过直接结合启动子区抑制METTL7B的转录，下调METTL7B表达。基于上述完善的机制链条，研究团队借助FDA批准药物库的虚拟筛选与表面等离子体共振技术，鉴定出小分子药物netarsudil可直接结合并激活METTL7B。体内实验最终证实，netarsudil能以高度依赖METTL7B的方式有效逆转Ang II诱导的高血压与血管重塑。综上所述，该研究不仅在基础科学层面闭环解析了“KLF4-METTL7B-FILIP1L”分子轴，更为高血压及血管重塑的临床干预提供了全新转化医学策略。
该研究得到国家自然科学基金（82330013, 82470461）、北京市研究型病房卓越计划（BRWEP2024W012060102）和北京市科技新星计划（20230484248, 20240484742）等项目资助。
蔡军，主任医师，教授，博士生导师。现任首都医科大学党委常委、副校长，长期在心血管临床一线工作，聚焦高血压发病机制及防治策略研究，擅长疑难高血压、继发性高血压及高血压合并各类心血管疾病的诊疗，在高血压精准诊治方面具有丰富经验。兼任海峡两岸医药卫生交流协会高血压专业委员会主任委员、中华医学会心血管病学分会委员兼高血压学组副组长、中国医师协会高血压专业委员会副主任委员等。主持创新药物研发国家科技重大专项、国家科技部973课题、国家自然科学基金重点项目、北京卓越青年科学家计划等课题10余项，以通讯作者在《NEJM》《Lancet》《Circulation》《JACC》《Circulation Research》等期刊发表论文100余篇，获国家杰出青年科学基金、科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才、中国青年科技奖、茅以升青年科技奖等奖励，相关研究成果入选“NEJM杂志2021年度最佳论文”、ACC/AHA“2021年度全球十大心血管病学进展”及2021年度中国重要临床医学研究。
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